汉武帝派博望侯张骞出使大月氏，缔结攻守同盟失败。此后派遣大军讨伐远方的大宛国，又多次派遣使者出使西域诸国。这些使者通过楼兰的时候，作威作福，楼兰不堪沉重的负担，以至杀戮使者。汉武帝大怒，派兵讨伐楼兰，结果作为降服的证据，楼兰王子被送至中原作人质。楼兰同时也向匈奴送去一个王子，表示在匈奴、汉之间严守中立。此后，汉远征军攻打匈奴一个属国时，楼兰王暗通匈奴，在国内屯驻匈奴的伏兵，激怒了汉武帝，再次派兵讨伐楼兰，直逼首府扦泥城，楼兰王大恐，立刻打开城门谢罪，武帝命其监视匈奴的动静。公元前92年楼兰王死去，招在汉朝作人质的王子回去继位，王子非常悲痛，不愿轻易回国，由其弟继承了王位。新王时间不长死去，匈奴趁这个机会以昔日在自己国家作人质的前国王的长子继承了王位，汉武帝听到这个消息后大吃一惊，迅速派使者前往劝诱新立国王至汉朝廷，欲扣作人质，未能成功。此后二三年间，汉与匈奴没有发生重大事件，表面上非常安定。

　　楼兰国境接近玉门关，汉使者经常通过这个关门前往西域诸国，要经过楼兰境内名为白龙堆的沙漠，沙漠中经常有风，将流沙卷入空中形状如龙，迷失行人。汉朝不断命令楼兰王国提供向导和饮用水，由于汉使屡次虐待向导，楼兰拒绝服从其命令，两者之间关系恶化，汉武帝最终派刺客暗杀了新国王，为在汉朝廷作人质的王子婚配一位美姬送回楼兰继承王位。但是国王战战兢兢害怕遭遇暗杀，于是汉武帝在保护国王的名义下派部队驻屯楼兰境内，从而为讨伐匈奴和西域诸国获得了主动权。此后汉王朝势力衰弱，楼兰再次背叛。

　　公元400年，高僧法显西行取经，途经此地，他在《佛国记》中说，此地已是“上无飞鸟，下无走兽，遍及望目，唯以死人枯骨为标识耳”。楼兰这座丝绸之路上的重镇在辉煌了近500年后，逐渐没有了人烟，在历史舞台上无声无息地消失了。公元4世纪之后，楼兰国突然销声匿迹，消失在史册上，再也没了记载。

　　江一帆道：“楼兰古国消失几百年了，究竟是什么原因造成的？”江一尘道：“根据记载，河流改道，导致水源缺乏是一方面因素，还有一个说法，这里曾经遭遇了一场瘟疫，导致人口大量死亡，幸存下来的人不敢留下来，纷纷离家外迁。”李松青道：“这里气候干燥，人烟稀少，发生大规模瘟疫的可能并不大。”江一尘道：“据说是一种叫“热窝子病”的烈性传染病，一病一村子，一死一家子，在巨大的灾难面前，楼兰人只能选择逃亡，还没上路，一场埋天葬地的沙暴遽然而至，天昏地暗，飞沙

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